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La découverte des médicaments psychotropes entre 1950 et 1960 a constitué " líune des plus grandes révolutions du siècle ". En effet, leur apport au traitement et à la compréhension des troubles mentaux est inestimable ; il suffit de rappeler quíils ont permis de vider les hôpitaux psychiatriques et díélaborer les hypothèses étiopathogéniques les mieux argumentées de la maladie mentale (théorie dopaminergique de la schizophrénie, théorie monoaminergique de la dépression etc.).

Toutefois, ce sont aussi les médicaments qui se prêtent le mieux aux abus, du fait précisément de leur action privilégiée sur le psychisme. Les psychotropes se définissent, selon Delay, par leur tropisme psychologique, " cíest-à-dire leur capacité de modifier líactivité mentale, sans préjuger du type de cette modification ".

Et de fait, ces dernières années ont vu une hausse jugée préoccupante de leur consommation. Et des voix de plus en plus nombreuses síélèvent, tant dans les milieux scientifiques que dans les médias ou le grand public, pour dénoncer líextension abusive de la prescription de psychotropes et líusage immodéré qui semble en être fait. Certains vont même jusquíà poser la question de leur interdiction.

Deux remarques síimposent díemblée :

• les psychotropes ne sont pas les SEULS médicaments utilisés à des fins toxicomaniaques. " Le dictionnaire des spécialités síest révélé une véritable caverne díAli Baba pour les toxicomanes qui y ont découvert des propriétés insoupçonnées ou même des effets secondaires imprévus " (Deniker). Parmi les médicaments qui donnent lieu au maximum díabus figurent ainsi nombre díantitussifs à base de codéine ou de ses dérivés. Dans notre pays, le toxique le plus prisé, líArtane (trihexiphénydyl), níest pas à proprement parler un psychotrope mais un anticholinergique antiparkinsonien dont les toxicomanes ont découvert les propriétés agréables et psychostimulantes, plus ou moins ignorées des spécialistes.
• Líabus ne concerne pas TOUS les psychotropes, loin de là ; la majorité des psychotropes et les plus importants níentraînent aucune dépendance (neuroleptiques, antidépresseurs, thymorégulateurs). Le problème díabus concerne essentiellement les sédatifs, hypnotiques et anxiolytiques et, au premier chef les benzodiazépines.

De fait, les benzodiazépines se sont hissées, depuis leur commercialisation aux tous premiers rangs des médicaments les plus consommés dans le monde ; líabus de benzodiazépines peut être considéré comme un véritable problème de santé Publique étant donné sa prévalence sans cesse croissante et ses multiples complications médicales, sociales et médico-légales (intoxications volontaires, accidents du travail et de la circulation, pharmacodépendance, criminogénèse etc.)

Notre propos ne concernera pas la question du recours abusif et illicite aux psychotropes à des fins toxicomaniaques, car il déborde largement le cadre des médicaments, fussent-ils, du cerveau et pose le problème général de líappétence toxicophilique. Nous nous intéresserons, surtout, en tant que professionnels de santé, à la question des risques liés à líabus de psychotropes et, en particulier, au potentiel toxicomanogène ou addictif de ces produits qui sont des médicaments et des mesures à prendre pour en limiter la portée.

La drogue est définie comme toute substance naturelle ou synthétique, pure ou composée, dont líadministration induira un " débrayage psychoaffectif " permettant momentanément au sujet de ne plus prendre en compte la totalité ou la fraction jugée subjectivement agressive des contingences morales et/ou concrètes de líenvironnement social, culturel et matériel.

La plupart des drogues sont avant tout des médicaments qui soulagent les malades (par ex. la morphine est toujours le médicament le plus efficace contre les fortes douleurs de cancéreux). Les mêmes substances prescrites à bon escient et à doses prudentes représentent díutiles voire díindispensables médicaments. Utilisées de manière abusive, hors des règles de líart, elles vont devenir des drogues qui produisent des intoxications et une véritable maladie : la dépendance.

Pharmacodépendance : Etat psychique et quelquefois physique résultant de líinteraction entre un organisme vivant et une substance, se caractérisant par des modifications du comportement qui comprennent toujours une compulsion à prendre le produit de façon continue ou périodique afin de retrouver ses effets psychiques et quelquefois díéviter le malaise de la privation. Cet état peut síaccompagner ou non de tolérance.

Tolérance : Etat díadaptation de líorganisme à une substance traduisant líobligation pour le système nerveux de maintenir son homéostasie, et se manifestant par la nécessité díaugmenter les doses pour obtenir les mêmes effets.

Le DSM-IV réserve un chapitre aux " Troubles liés à une substance " qui inclut les troubles liés à la prise díune substance donnant lieu à abus, aux effets secondaires díune médication ou à líexposition à un toxique. Ces troubles sont de deux ordres : troubles liés à líutilisation díune substance (abus, dépendance) et les troubles induits par une substance (intoxication, sevrage).

Les substances pouvant donner lieu à abus et/ou dépendance sont au nombre de dix dont deux classes de médicaments psychotropes : alcool, amphétamine et sympathomimétiques díaction similaire, cannabis, cocaïne, hallucinogènes, solvants volatils, nicotine, opiacés, phenylcyclidine, sédatifs, hypnotiques et anxiolytiques.

Les substances sédatives, hypnotiques ou anxiolytiques comprennent les carbamates, les benzodiazépines, les barbituriques et autres hypnotiques (métaqualone). Les médicaments avec une apparition rapide de líactivité et une durée díaction courte ou intermédiaire seraient particulièrement susceptibles de donner lieu à abus.

Nous insisterons essentiellement sur les anxiolytiques et hypnotiques, en particulier les benzodiazépines. Díune part, parce que ces produits sont líobjet de la plus forte surconsommation. Et díautre part, les amphétamines et les barbituriques díaction rapide comme díautres hypnotiques, tels la méthaqualone, ont été bannis de la pharmacopée en raison précisément de leur puissant potentiel toxicomanogène.

Les benzodiazépines ont rapidement supplanté toutes les entures classes díanxiolytiques, hypnotiques et sédatifs, du fait díune efficacité et díune tolérance remarquables à des posologies mineures. Rappelons quíils sont dotés de propriétés anxiolytique, sédative, hypnotique, myorelaxante et anticonvulsivante.

Leurs principales indications sont essentiellement les troubles anxieux (attaque de panique, Anxiété généralisée, Trouble de líadaptation avec humeur anxieuse, Etat de stress post-traumatique, Anxiété secondaire à des affections organiques), et le Sevrage alcoolique ; mais ils sont souvent associés au traitement des états dépressifs avec composante anxieuse, des Troubles phobiques, du Trouble obsessionnel-compulsif, ou de certains états psychotiques.

En dehors du champ de la psychiatrie, leurs indications sont très nombreuses : anesthésiologie, troubles psychosomatiques, etc.

Ce níest pas le plus fréquent mais cíest celui qui a le plus défrayé la chronique et conduit au retrait de certains produits.

Il est surtout lié à líaction amnésiante des benzodiazépines :

Les effets des benzodiazépines sur la mémoire mobilisent les scientifiques depuis quelques années (plus de 100 publications scientifiques entre 1986 et 1991).

Líaction amnésiante est mise à profit dans les prémédications qui précèdent une intervention chirurgicale ou une exploration agressive (endoscopie etc.), mais a pu également être exploitée à des fins criminelles, surtout en association avec líalcool.

Le risque potentiel díamnésie antérograde lacunaire, avec passages à líactes médico-légaux graves a été estimé suffisamment important pour avoir amené les autorités sanitaires à retirer du marché, en 1994, líHalcion ® 250 mg, qui avait "été incriminé dans une affaire de meurtre " (événement du reste complètement oblitéré de la mémoire du meurtrier).

En dehors de ces issues dramatiques, le risque est suffisamment grand pour recommander aux patients sous benzodiazépines de ne pas prendre leur médication avant díaccomplir une tâche nécessitant une capacité mnésique intacte.

Líincidence médico-légale de líabus de benzodiazépines (comme de líalcool ou des barbituriques) peut également être liée à un effet díexcitation paradoxale avec accès díhostilité, de rage, voire même de comportements violents et destructeurs.

Une enquête réalisée par B. Manfredi à la prison de Fresnes (sur des détenus ayant commis des crimes de sang ou des viols mais ne relevant pas de líinfraction à la législation sur les stupéfiants) a montré que :

- Les sujets ayant commis des viols ont abusé díalcool dans 90% des cas dans les deux mois précédant líacte. Le pourcentage est de 85% pour les crimes de sang.

- Quant aux anxiolytiques et aux somnifères, ils sont consommés par 4% des sujets responsables díun viol, et par 20% des sujets qui ont commis un crime de sang.

Mais attention ! les statistiques criminologiques et les " cas " dont font étalage les médias ne doivent en aucun cas laisser croire quíil existerait une corrélation simpliste, linéaire entre usage de psychotropes et des passages à líacte délictueux .

Les benzodiazépines altèrent la coordination motrice, la latence de réaction ainsi que la vigilance. Ces effets sont dose-dépendants et connaissent un phénomène de tolérance, en quelques jours.

Ils peuvent être responsables díaccidents de la circulation ou du travail ; le risque díaccident de la route est multiplié par 5 chez les conducteurs prenant des benzodiazépines. Aussi, la conduite automobile ou le travail sur machine doivent-il impérativement être déconseillés.

• les benzodiazépines sont surtout recherchées par les toxicomanes pour pallier au manque de drogues ou dans le cadre díune polytoxicomanie permettant la potentialisation des effets sédatifs (alcool, barbituriques, opiacés etc.). Par voie IV(diazépam), certains patients rapportent lors de líinjection une sensation díeuphorie calme avec clarté des idées, relaxation musculaire, suivie díune période de somnolence.
• Chez les patients :

La tolérance aux effets sédatifs síinstalle la première, dès les premiers jours du traitement. La tolérance aux effets anxiolytiques est très discutée.

La dépendance aux anxiolytiques et notamment aux benzodiazépines est en fait peu fréquente, mais son incidence níest pas rare vu la fréquence de prescription de ces produits. Le risque de dépendance est très inférieur à celui de líalcool ou díautres drogues. Il est estimé à 1 pour 10 000 dans la population générale, mais peut atteindre 10-15% chez des patients recevant des benzodiazépines de façon continue depuis plus de six mois. Il est encore plus grand chez les alcooliques et les toxicomanes (du fait de dépendances croisées), et avec les carbamates.

Il síobserve dans les 1 à 5 jours suivant líarrêt, surtout brutal, de la prise médicamenteuse et les manifestations cliniques sont celles du sevrage alcoolique, avec quelques variations minimes. On distingue :

- un stade mineur avec instabilité motrice, anxiété, troubles du sommeil, agitation, tremblement, tachycardie, fébricule et HTA.

- un stade majeur où aux symptômes du stade 1, síajoutent des troubles perceptifs à type díhyperosmie, hyperacousie, goût métallique, troubles visuels, hypersensibilité, voire des hallucinations sensorielles visuelles ou auditives.

- à un stade ultérieur, on peut observer une dépersonnalisation (sensation díétrangeté de la réalité environnante), des crises comitiales, voire une confusion mentale.

Mais toutes les manifestations pathologiques qui accompagnent ou suivent líarrêt des benzodiazépines, tout particulièrement de celles à demi-vie brève, ne sont pas à mettre sur le compte díun sevrage et díune dépendance. On peut observer :

• une rechute :la symptomatologie est presque la même que le sevrage, sauf quíelle apparaît dans les 4 à 6 semaines suivant líarrêt du traitement, et ne comporte pas de modifications sensorielles.

Elle est liée au fait que les benzodiazépines ne possèdent quíune efficacité suspensive, tout comme nombre díautres médicaments.

On est trop souvent tenté de parler à tort de dépendance lorsque les malades ne peuvent absolument pas se passer de tel ou tel médicament. Cíest par exemple le cas des grands rhumatisants assujettis aux dérivés de la cortisone. Líarrêt du traitement peut entraîner la réapparition des douleurs insupportables, celles-ci sont dues à la maladie et non à la cessation de la médication. Il y a là une différence essentielle quíil convient de garder ici à líesprit.

• Le rebond : il se caractérise par la survenue transitoire, pendant les quelques jours qui suivent líarrêt brutal díun traitement, díune symptomatologie aiguë à type díanxiété ou díinsomnie. le rebond peut être difficile à distinguer du retour éventuel de la pathologie initialement traitée. Le mieux est díattendre si possible quelques jours avant de réadministrer un traitement.

Facteurs possibles de la " surconsommation " de benzodiazépines (díaprès Boulanger)

Liés aux benzodiazépines

Liés aux indications

Liés aux patients

Liés au médecin

• Les doses :

Schématiquement, plus la dose est élevée, plus le risque augmente. En fait, il semblerait que la constance de la posologie soit plus importante que son niveau réel : les patients qui prennent des benzodiazépines à des posologies variables et intermittentes ont moins de chances de devenir dépendants que ceux qui prennent des doses équivalentes mais de façon régulière.

• La durée du traitement :

Plus la durée du traitement est longue, et plus il y a de chances quíune dépendance apparaisse. Mais avec le temps, cette relation semble perdre de son importance. Ainsi, un patient qui prend une benzodiazépine de façon régulière depuis un an a-t-il les mêmes chances de devenir dépendant quíun autre, qui en prend de puis 10 ans. Il níest pas encore bien clair síil existe une " durée de sécurité " au-delà de laquelle le risque de dépendance devient réellement significatif. Toutefois, si une telle durée existe vraiment, elle ne doit pas excéder quelques semaines.

• La structure des benzodiazépines :

Il níexiste quíun très petit nombre díétudes contrôlées qui ont comparé le risque de dépendance entre différentes benzodiazépines. Mais les auteurs síaccordent à considérer que le risque de syndrome de sevrage et de dépendance est plus important avec les molécules à demi-vie courte (lorazépam) quíavec les benzodiazépines à demi-vie longue ou intermédiaire (diazépam).

• Líexistence conjointe díune dépendance à un autre produit
• La présence díun trouble de la personnalité

Les carbamates sont responsables díune dépendance physique et psychique beaucoup plus nette que les benzodiazépines. Le syndrome de sevrage est également beaucoup plus grave, de même que le surdosage, qui peut engendrer des troubles respiratoires et un collapsus cardio-vasculaire parfois mortel.

La buspirone : líabsence díeffet euphorisant, ainsi quíune latence díaction de quelques jours expliqueraient la moindre fréquence des abus médicamenteux.

La prescription díun hypnotique est un acte médical difficile, qui obéit à des règles précises. La sous-estimation de sa complexité, et sa dévalorisation au rang de réflexe thérapeutique (" Je dors mal " ou " Donnez-moi quelquechose pour dormir ") permet de comprendre pourquoi cette prescription est souvent abusive, inadéquate, inefficace, et enfin parfois dangereuse.

De líalcool au Zolpidem et au zopiclone, le nombre des préparations à visée hypnotiques est effarant ! (largement plus de 50 spécialités dans le Vidal en 1983).

Deux grandes familles :

• Les hypnotiques benzodiazépiniques : benzodiazépines à demi-vie

brève (Triazolam, Loprazolam, Témazépam) et

• Les hypnotiques non benzodiazépiniques :

Mélatonine ?

Outre les manifestations indésirables liées à la structure de la molécule (cf. benzodiazépines)les hypnotiques possèdent également des effets secondaires propres à leur action spécifique sur le sommeil :

Altération de líarchitecture du sommeil

Effets résiduels sur la vigilance diurne

Effets résiduels sur le réveil

Effets paradoxaux (cauchemars, hallucinations hypnagogiques)

Réveils nocturnes anxieux

Aggravation des apnées du sommeil

Les nouveaux dérivés et les benzodiazépines sont réservés aux insomnies transitoires (jet lag..)

Les autres sont precrits dans les insomnies chroniques (états psychotiques, syndromes démentiels)

- Recherché pour ses propriétés psychostimulantes et euphorisantes.

- Rappel des principales indications du Trihexyphénidyle (Artane ®) :

• Maladie de Parkinson
• " Correcteur " prescrit afin de prévenir et traiter les manifestations extra-pyramidales susceptibles díêtre engendrées par certains neuroleptiques (anti-productifs puissants, NAP)

A - En France :

• 17,0% déclarent avoir pris des médicaments psychotropes au cours des 12 mois précédant líenquête
• cet usage est plus prévalent parmi les filles (22,2%) que parmi les garçons (11,7%) ; cette différence est peu marquée parmi les 11-13 ans (14.2% des filles contre 11.6% des garçons), mais le fort accroissement de líusage féminin au cours de líadolescence contribue à accentuer sensiblement cet écart (parmi les 18-20 ans, respectivement 33.5% contre 13.5%).
• Les adolescents ont surtout recours à des anxiolytiques (19.5% des filles contre 9.9% des garçons ont pris des médicaments contre la nervosité, líangoisse), alors que líusage des hypnotiques est moins répandu (8.7% des filles contre 4.8% des garçons ont pris des médicaments pour mieux dormir).
• Ce recours aux médicaments contre la nervosité, líangoisse, les troubles du sommeil, se fait essentiellement sur prescription médicale, néanmoins 6.1% des filles et 2.5% des garçons déclarent en avoir pris sur leur propre initiative. En fait, les deux modes díobtention ne sont pas exclusifs, puisque 70% de ceux qui ont utilisé ces médicaments en dehors díun contrôle médical, en ont pris aussi sur prescription.
• Excepté les deux variables sexe et âge, aucune autre caractéristique socio-démographique ne joue sur líusage de ces médicaments.
• Líusage de médicaments psychotropes, quíils soient prescrits ou non, est associé à la présence de difficultés psychologiques pour les garçons comme pour les filles. La symptomatologie dépressive est le facteur le plus important pour expliquer cet usage. La surconsommation féminine tend à síestomper complètement si líon prend en considération la plus grande fréquence des troubles psychologiques parmi les femmes et leur plus grande propension à consulter.
• La probabilité díune consommation díautres substances psychoactives est augmentée chez les adolescents qui font usage de médicaments psychotropes, et ce, díautant plus que cet usage se fait hors prescription médicale.
• Líadministration de médicaments psychotropes durant la petite enfance (entre 0 et 6 ans) augmente les risques díun usage de psychotropes à líadolescence, et ce même en tenant compte de la symptomatologie anxio-dépressive actuelle.

Líusage de médicaments psychotropes, comparé aux consommations díalcool et de tabac, est moins fréquent. Cíest une consommation essentiellement féminine qui concernait en 1992, 14% des femmes et 9% des hommes de plus de 18 ans. La plupart en consomment depuis plus de 5 ans. Les tranquillisants et les hypnotiques constituent la grande majorité (63%) des médicaments psychotropes achetés. Ils sont à 85% prescrits par des médecins généralistes.

Líusage des médicaments psychotropes augmente avec líâge : à 80 ans et plus, 35% des femmes et 30% des hommes en consomment régulièrement depuis plus de six mois.

Environ 3 pharmaciens sur 5 interrogés ont reçu au moins un toxicomane dans la semaine écoulée : 85% des pharmacies en zone urbaine ou périurbaine, 33% des pharmacies en zone rurale.

La plus forte demande concerne des médicaments en vente libre, mais la demande concernant les médicaments délivrés avec carnet à souches est également importante.

Médicaments détournés le plus fréquemment de leur usage : néocodion ® et temgésic ®.

Les 2/3 des médecins prescrivent des médicaments à effet sédatif, hypnotique ou anxiolytique.

La prescription de neuroleptiques ou díantidépresseurs concerne un médecin sur cinq. Les médecins qui ont suivi une formation en prescrivent deux fois plus que les autres.

Médicaments cités par au moins 3% (?) des médecins :

Tranxène 50 ®, posologies variant de 1 à 8 comprimés/j

Di-Antalvic ®,

Temgésic ®, posologies variant de 1 à 40 comprimés/j (moy. 6cp/j)

Rohypnol ®, posologies variant de 2 à 4 comprimés/j

Lexomil ®, posologies variant de 1 à 6 comprimés/j

Viscéralgine ® posologies variant de 3 à 10 comprimés/j

La prévalence sur la vie de líAbus ou de la Dépendance aux sédatifs/hypnotiques/anxiolytiques (critères DSM-III) est estimée à 1.1% de la population générale.

Une enquête menée en 1991 a montré quíenviron 4% de la population avait utilisé des sédatifs à des fins non médicales au moins une fois au cours de la vie, dont 1% environ au cours de líannée écoulée, et 0.4% au cours du mois écoulé. Pour les agents anxiolytiques, environ 6% de la population les a utilisés au moins une fois à des fins non médicales, dont près de 2% au cours de la dernière année et 0.5% au cours du dernier mois.

Aux USA, 90% des patients hospitalisés dans un service de médecine ou de chirurgie reçoivent une prescription de médications sédatives, hypnotiques ou anxiolytiques pendant leur séjour à líhôpital.

Plus de 15% des adultes utilisent chaque année ces médicaments (en général sur prescription).

Líévolution des chiffres de vente de médicaments montre quíentre les années 1984 et 1987 , la consommation de psychotropes a augmenté de 84% ; elle montre aussi que cette augmentation concerne essentiellement les benzodiazépines qui constituent plus de la moitié des psychotropes délivrés et dont la consommation a doublé en líespace de ces quatre années, passant de 198.087 boîtes/an à 403.493 boîtes/an .)

• Sexe : féminin
• Age : la prévalence augmente avec líâge
• Pathologie sous-jacente : troubles anxieux, troubles dépressifs
• Pathologie de la personnalité : antisociale, évitante, dépendante, borderline, histrionique
• Conditions socio-économiques : niveau de stress psychosocial, éducationÖ
• Prescription antérieure de médicaments susceptibles de donner lieu à abus ou dépendance : prescription durant la petite enfance, prescription pour un autre trouble, et type de molécule prescrite
• Autre abus de substance psychoactive : usage de substitution

Analgésiques opiacés

Anxiolytiques : benzodiazépines et carbamates

Hypnotiques non barbituriques, et barbituriques

Neuroleptiques

Autres (antihistaminiquesÖ)

Stimulants de líhumeur : antidépresseurs

Stimulants de la vigilance : cocaïne,amphétamines, caféine, nicotine

Dérivés du cannabis

Hallucinogènes

Cyclohylamines (PCP)

Solvants volatiles dans les colles, les essences, les dissolvants, líéther

Alcool éthylique

Dérivés anticholinergiques (antiparkinsoniens)

Ici, les substances contrôlées en raison du risque de pharmacodépendance ou díabus préjudiciables pour la santé en tant que psychotrope (tableaux III et IV de la convention de líONU de 1971 dite des psychotropes)

• Amphétamines et Métamphétamines stimulantes

Pémoline

Amfépramone, Aminorex, Fencamfamine, Fenproporex, léfétamine, mazindol, mésocarbe, pipradol

• Plantes

Cathine

2. Calmants (désinhibition, ivresse, troubles du comportement et amnésie avec de nombreux produits :excitation en cas de sevrage)

• Anxiolytiques et hypnotiques

Barbituriques (amobarbital, pentobarbital, phénobarbitalÖ)

Benzodiazépines et analogues (alprazolam, diazépam, clonazépam, clorazépate, lorazépam, midazolam, oxazépamÖ)

Divers : ethchlorvynol, gluthétimide, méprobamate, méthyprylone

• Opiacés et opioïdes : buprénorphine

(effets des sédatifs et en particulier des benzodiazépines)

Le facteur principal déterminant le développement díune pharmacodépendance est le renforcement neuro-physiologique. On a pu identifier un circuit " de récompense " spécifique au niveau mésolimbique, mais il pourrait y en avoir díautres. ce circuit coprend des neurones dopaminergiques qui prennent leur origine dans líaire tegmentale ventrale (ATV) et se projettent sur le Nucleus Accumbens, líamygdale, le Septum, et le Cortex Préfontral.

Le Noyau Accumbens intervient dans líactivation motrice ; le cortex préfrontal est impliqué dans la focalisation de líattention.

Toutes ces cibles sont interconnectées, et innervent líhypothlamus, líinformant de la présence díune récompense.

Chaque structure cérébrale participerait ainsi, pour sa part, aux aspects moteurs, cognitifs et affectifs de la réponse (Jean-Pol Tassin).

Ces neurones dopaminergiques sont probablement continuellement inhibés par líATV, peut-être par le biais du GABA. Cíest la libération de la dopamine à partir de ces neurones, vers les récepteurs dopaminergiques du Noyau Accumbens qui est à líorigine du renforcement positif.

Dans les années 70, on a découvert des récepteurs aux benzodiazépines, étroitement liés aux récepteurs GABA_A, au sein díun complexe macromoléculaire qui comprend des sites de liaison pour le GABA, les benzodiazépines, les barbituriques et díautres substances.

Ce complexe est rattaché à un canal ionique perméable au chlore. Líouverture de ce canal est sous la dépendance du GABA, et provoque une hypersensibilisation membranaire, et donc une inhibition neuronale ( díoù les effets sédatif, anxiolytique, et anticonvulsivant des agonistes de ces récepteurs). Les benzodiazépines augmentent la fréquence díouverture du canal chlore, tandis que les barbituriques augmenteraient le temps de leur ouverture.

Concernant le syndrome de sevrage, trois hypothèses biologiques ont été avancées :

1. Récepteur GABA_a :

• Lors de líadministration chronique de benzodiazépines, il se produit un phénomène de " down-regulation " au niveau des récepteurs GABA_a. Ce phénomène est une réaction adaptative consistant en une diminution du nombre des récepteurs. Il conduit à une réduction progressive de líeffet du médicament, et à une réaction de " manque " à son arrêt, par insuffisance de récepteurs. Ce phénomène ne síaccompagne pas de modifications de líaffinité du récepteur pour son ligand.
• Hypothèse récente : modification de líactivité intrinsèque du récepteur (" receptor shift "). Ainsi, la prise répétée díun agoniste benzodiazépinique peut modifier la réponse ultérieure du récepteur à ses différents ligands : chez la souris, líadministration répétée de lorazépam se traduit au bout de trois jours par un abaissement du seuil épileptogène díun agoniste inverse. Par ailleurs, líadministration díun antagoniste (flumazénil) à des animaux ayant préalablement reçu un agoniste, induira des effets agonistes inverses. Il síagit donc díune réaction de " désensibilisation " du récepteur, dont líéquilibre est perturbé, et qui fonctionne alors spontanément comme síil était en présence díune substance agoniste inverse.

1. Rôle de ligands endogènes :

Il se pourrait que lors díune administration prolongée de benzodiazépines, il se produise une synthèse de ligands endogènes à activité agoniste inverse. Mais cette hypothèse níest pas retenue par la plupart des auteurs.

2. Rôle des autres neuromédiateurs :

Le système sérotoninergique : les benzodiazépines induiraient une augmentation du turn-over de la sérotonine, et certaines manifestations du sevrage pourraient être en rapport avec la levée de líinhibition sur ce système.

Le système adrénergique : certaines manifestation du sevrage sont imputables à une hyperactivité noradrénergique périphérique (" tempête noradrénergique "). Cependant, le peu díefficacité de la clonidine et des b-bloquants dans le traitement du sevrage aux benzodiazépines semble écarter une intervention majeure du système adrénergique au cours de ce phénomène.

- En pratique courante ñ sans toutefois se risquer à généraliser ñ seront considérées comme " hautement suspectes " les ordonnances :

• Comportant de líArtane ® seul, prescrites à un sujet jeune ou manifestement non parkinsonien.
• Comportant de líArtane ® et du Rivotril ® seuls
• Plus de deux benzodiazépines, surtout à demi-vie équivalente
• Artane ® + benzodiazépine + autre médicament toxicomanogène (type Néocodion ®)

Règles de prescription des anxiolytiques

1. Plus faible posologie efficace, hormis les situations díurgence.
2. Si nécessaire augmentation progressive des posologies
3. Tenir compte des risques liés à la somnolence diurne : travail, conduiteÖ
4. Attention à la potentialisation par : alcool, autres psychotropes
5. Durée de prescription < 1 semaine dans le traitement díunu anxiété aigüe

<12 semaines dans le traitement díune anxiété généralisée

6. Ne pas renouveler systématiquement la prescription : ré-évaluer
7. Arrêt toujours progressif. Informer du risque de réapparition transitoire des symptômes initiaux.
8. Eviter les anxiolytiques chez les patients âgés ou susceptibles de développer une dépendance.

Règles de prescription des hypnotiques

Nécessité díun bilan étiologique appronfondi préalable (conférence de consensus de 1984)

1. évaluer les habitudes du sommeil, líhygiène de vie
2. ne pas omettre les approches psychothérapiques et comportementales du trouble du sommeil
3. en première intention : nouveaux dérivés ou benzodiazépines
4. commencer par la plus faible doses efficace
5. respecter les durées maximales règlementaires de precription (cf infra)
6. ne pas renouveler systématiquement, sans réévaluation préalable de la symptomatologie, et appréciation du rapport bénéfice thérapeutique/risque de dépendance
7. Eviter la prescription chez le sujet âgé, ou à risque de dépendance secondaire.

1 ñ il níy a pas lieu díassocier deux benzodiazépines pour un traitement anxiolytique

2 ñ il níy a pas lieu díassocier deux hypnotiques

3 ñ il níy a pas lieu de prescrire des anxiolytiques et/ou des hypnotiques sans tenir compte des durées de prescription maximales règlementaires (incluant la période de sevrage, et avec réévaluation régulière) :

12 semaines pour les tranquillisants

4 semaines pour les hypnotiques (2 semaines pour le Triazolam)

4 ñ il níy a pas lieu díinitier une prescription díanxiolytique ou díhypnotique, sans respecter les posologies officielles recommandées et sans débuter par la posologie la plus faible.

5 ñ il níy a pas lieu de reconduire systématiquement et sans réévaluation, une prescription díanxiolytique ou díhypnotique.

La date díapparition du sevrage dépend de la demi-vie du produit, commençant dans les 12-16 heures suivant la dernière dose des produits à demi-vie courte et probablement 2-5 jours pour les autres (diazepam).

Dégression lente des doses de benzodiazépines, passage à une benzodiazépine à longue demi-vie, prescription de carbamazépine etc. Résultats médiocres : 38% seulement des patients désintoxiqués après une dépendance ancienne aux benzodiazépines évoluaient favorablement au bout de 6 mois.

Certains patients peuvent nécessiter un traitement continu.

Il faut se féliciter de líextension díutilisation des psychotropes quand elle correspond à un meilleur dépistage et traitement des troubles mentaux, surtout dépressifs et anxieux, dont la prévalence atteint 30% de la population générale et dont le coût, en líabsence de traitement est considérable tant au plan individuel, familial que social.

Toutefois, la prescription des anxiolytiques, comme de tous les médicaments, doit obéir à des règles formelles car les risques liés à un abus de de consommation ne sont pas négligeables.

En aval du médecin prescripteur, le pharmacien a un rôle majeur à jouer dans la guidance de tels traitements et dans la séquence prévention - information. Selon une enquête réalisée en 1996, un pharmacien sur deux souhaite participer à un réseau de prise en charge de la toxicomanie, sous réserve pour trois quarts díentre eux de recevoir une formation ou une information complémentaire. Nous espérons y avoir quelque peu contribué.

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